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特斯拉“以价换量”能玩多久******

　　特斯拉创下“史低”的降价连续剧还在更新 。1月10日，“宣布降价后特斯拉中国3天获得3万辆汽车订单”的消息传得沸沸扬扬，当晚，特斯拉中国回应媒体表示 ，对相关传闻不予置评 ，“我们没有公布过这方面数据”。

　　1月6日，特斯拉国产车型全系降价，此番操作距离特斯拉上一次降价仅两个多月，期间还掺杂了两次以补贴等形式出现 的促销举措。

　　降价来得突然，网友调侃 ，特斯拉车主仿佛变成了“移动 的韭菜” 。矛盾累积升级 ，一边降价，一边维权。

　　新能源汽车市场内卷 ，特斯拉降价基于自身 的商业选择 。以价换量增强竞争，在市场上得到积极反馈理所当然 。特斯拉方面也给出合理 的解释 ，坚持以成本定价。

　　此时 的特斯拉 ，有人对它疯狂骂街 ，自然就有人心动上车。张艺谋曾说 ，他感谢那些骂他电影难看的人 ，至少这些人愿意为他的电影买单 。

　　愿意买单 的人会越来越多，还 是越来越少？这 是特斯拉享受到市场积极反馈 的后顾之忧 。特斯拉进入中国市场曾被寄予厚望 ，无论特斯拉对自己的定位如何调整 ，服务好消费者 的基本商业诉求不会变。

　　因此 ，频繁地一降再降，让车主们心里不 是滋味需要被体察 。路人围观特斯拉前后几次 的降价风波，常常对此抱以同情 ，何况众多车主自己。

　　不少消费者维权指向降价 ，毫无预兆以及销售人员“年后没有国补”“现在买最划算”“短期内应该不会再降价”等话术让他们成为“韭菜”。

　　绕过经销商的直营模式，被视为特斯拉直接让利于消费者 的绝佳利器。砍掉中间商 ，不 是销售人员亲自下场赚差价。

　　做生意讲“信”更讲“誉” 。抛开成本与售价问题不谈，近年来特斯拉负面新闻缠身 ，“刹车风波”屡见不鲜 ，良好 的消费者沟通及售后服务都要得到重视。

　　一边 是科技 、高端等标签的加持，另一边是一浪接一浪的舆论危机，特斯拉似乎变成了新能源汽车里 的“另一派”，始终有个性，也始终有争议。

　　价格可以一降再降 ，但品牌信用、美誉度不能。降价会让更多消费者蠢蠢欲动 ，让更多竞争对手感到压力 ，但车企做的不是“一锤子买卖” 。

　　时移世易，中国市场在变，特斯拉所面临的消费者也在变。消费者在市场中有更多选择，意味着特斯拉要在降价之外 ，提供更多选项。

　　听听消费者 的声音，没什么坏处 。直面问题，回应关切也不 是什么难事。好生意要“瞻前顾后”，卖车规范、保价制度、售后服务缺一不可 。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家 ，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年 的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去 的研发，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式 。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个 是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）