欧盟国家就俄罗斯石油产品的最高限价达成一致******
当地时间2月3日，欧盟国家同意对俄罗斯石油产品(例如柴油)设定每桶100美元的最高限价 。欧盟轮值主席国瑞典证实了这一消息 。欧盟还就取暖油等俄罗斯打折石油产品 的最高限价达成协议，设定为每桶45美元。
2月3日，欧盟国家 的内政部长和司法部长在斯德哥尔摩举行 的一次会议上讨论了此提案。欧盟 的目标 是在七国集团对进口俄罗斯石油产品 的价格上限于2月5日生效之前在联盟内部达成协议。(总台记者 郝晓丽)
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？****** 相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。 你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。 一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖 2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。 今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关。 1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。 虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。 虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。 有机催化是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。 任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。 不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。 为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。 点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。 点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。 夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也是来自大自然 的启发。 大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物。 大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。 大自然 的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。 一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。 夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？ 大自然有 的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。 在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物 。 其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。 诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。 他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。 「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ： 反应必须是模块化 ，应用范围广泛 具有非常高的产量 仅生成无害的副产品 反应有很强 的立体选择性 反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感) 原料和试剂易于获得 不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除 可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定 反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol） 符合原子经济 夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。 他认为这个反应 的潜力 是巨大 的，可在医药领域发挥巨大作用 。 二、梅尔达尔 ：筛选可用药物 夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。 他就是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家 。 为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物 。 他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。 在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。 三唑是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量 的副产品。而这个意外过程，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生 。 2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。 夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。
三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内 不过 ，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。
虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。 诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度 。 她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。 这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。 卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。 20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。 然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。 当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间 。 后来 ，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。 由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。 经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。 巧合 是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。 虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。 就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。 她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式。 大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域 。 在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。 目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。 不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。 「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江） 参考 https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/ Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116. Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387. Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021. https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613. 大发彩票welcome登录入口地图 |
